研究人员揭示唐氏综合征儿童白血病前期转化为白血病的机制-pg电子游戏麻将胡了

白血病（leukemia）是一种血液系统癌症，表现为骨髓、血液以及其他组织被无限增殖的不成熟的造血细胞浸润，抑制正常的造血功能。髓系白血病（myeloid leukemia,ml）是指粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核系发生病变的白血病。ml是儿童中出现频率最高的癌症，而患有唐氏综合征（down syndrome,ds）的儿童ml的发病率是正常儿童的150倍。伴随ds的ml（ml-ds）患儿在患病前往往出现一个特殊的阶段，称为短暂性异常骨髓增殖（transient abnormal myelopoiesis,tam）。30%的唐氏综合征儿童造血干细胞中转录因子gata1发生突变最终导致tam，其中又有20%的儿童中gata1突变的细胞又获得其他突变，在5年内使tam发展为ml-ds。

近日，来自德国马丁路德?哈勒维腾贝格大学的jan-henning klusmann团队，来自汉诺威医学院的dirk heckl与来自英国牛津大学paresh vyas团队共同在cancer cell杂志上发表文章mechanisms of progression of myeloid preleukemia to transformed myeloid leukemia in children with down syndrome。作者首先使用三种方法对111位tam和141位ml-ds病人的外周血和骨髓样本的基因组序列（其中包括12个成对的tam和ml-ds样本）进行分析，分别是全外显子测序，使用rna捕获的定向测序和基于扩增子捕获靶向序列测序。与之前报道类似，在ml-ds的样本中，突变多发生在编码黏连蛋白复合体的基因，包括stag2,rad21, smc1a, smc3, ctcf和nipbl（占比47%），jak家族基因mpl和kit（占比48%），表观遗传调控基因kansl1，ezh2，suz12（占比36%）和ras家族基因中（占比20%）。此外，作者鉴定到新的热点突变csf2rb（a455d/t），占比4.7%。通过分析疾病发展过程中的基因突变率，作者发现28%的突变并非发生在所有的癌细胞中。而编码黏连蛋白复合体核心亚基的基因和jak家族基因的突变更可能发生在所有癌细胞中。特别地，csf2rb（a455d）在突变的样本中均存在于所有的癌细胞中。

而在tam样本中，基因突变的发生率明显低于ml-ds样本。除所有样本的gata1均突变失活外，并无其他突变与ml-ds样本的突变不同，并且双荧光素酶报告实验表明这些突变不影响stat5的活性，这说明tam样本中除gata1外的其他突变对tam的发生无决定作用，即仅有gata1突变为白血病前期发生所必需。

作者进一步鉴定了首次发现的突变csf2rb（a455d）在tam转化到ml-ds过程中的作用。csf2rb能够与受体特异的α链和细胞因子形成复合体，介导jak，pi3k-akt-mtor和mek/erk信号通路的激活，调控造血细胞的存活，增殖和分化。位于跨膜区的丙氨酸替换为带负电的天冬氨酸（a455d）进而促进与自身和受体α链二聚化，从而持续激活下游信号。作者发现，csf2rb（a455d）能够促进人白血病细胞系tf1在无gm-csf环境下增殖，并增加移植tf1细胞小鼠的死亡率。csf2rb（a455d）还抑制造血细胞的分化为成熟的巨核细胞（cd41 /cd42b ），而使用jak抑制剂ruxolitinib能够回复这种效应，说明突变csf2rb（a455d）激活jak信号通路，诱导癌变发生。

为揭示由tam到ml-ds的转化过程，作者在小鼠胚胎肝细胞中使用靶向gata1的第二外显子的crispr-cas9系统敲除gata1，并将胎肝细胞移植到骨髓被清除的受体小鼠中，成功构建能够模拟tam的模型。作者针对临床样本中检测到突变的基因设计grna，将grna混合后导入胎肝细胞，移植到小鼠中。通过对38只发生ml的小鼠癌细胞进行测序，发现82% 能够与gata1协同调控tam到ml-ds的转化过程。

作者分析了111位tam和141位ml-ds病人的外周血和骨髓样本的基因组序列，发现仅有gata1突变为白血病前期发生所必需；同时还鉴定了ml-ds新的热点突变csf2rb（a455d）。作者又建立了tam转化到ml的小鼠模型，使用该模型鉴定得到18个在其中发挥重要作用的基因，从而为研究转化过程奠定了基础，未来可为控制唐氏综合征儿童白血病的发生提供新的策略。