我国科学家揭示hect型e3连接酶的一种多锁酶活调控机制-pg电子游戏麻将胡了

2019年7月18日，复旦大学生物医学研究院/华山医院神经外科温文玉课题组在nature communicaitons杂志上发表了题为“a multi-lock inhibitory mechanism for fine-tuning enzymeactivities of the hect family e3 ligases”的研究工作，该研究揭示了nedd4家族e3普遍采用一种可变的多锁抑酶活性调控机制，拓展了对hect类泛素连接酶活性调控的认识。

该研究解析了wwp1在完全抑制状态（2l34hect）和部分激活状态（l34hect）的晶体结构。结构分析表明，ww2，l和ww4形成类似头戴式耳机的结构，其中ww2和ww4结合在hect n-lobe的两侧，而l形成α-螺旋结合在hect的n-和c-lobe之间。wwp1的ww2l结合hect的模式与wwp2/itch非常相似。有趣的是，hect的n端延伸序列占据了ww4结构域中的经典py motif结合位点。这种多位点相互作用通过阻止e2-e3的泛素转移过程使wwp1保持在完全无活性状态，而wwp1众多癌症相关的突变使其转为半开放的构象从而增强了wwp1连接酶活性，并可能通过增加δnp63α泛素化降解来促进肿瘤细胞迁移。

最后，研究表明这种多锁调节机制在wwp2和itch中是保守的，而nedd4/4l和smurf2使用略有不同的多锁抑制机制。总体而言，该研究揭示了hect家族泛素连接酶多样的调控机制。除了先前报道的“re”和“h”位点，它们分别负责结合ww2（wwp2和itch）或c2（smurf2和nedd4 / 4l）和l（wwp2和itch），该研究发现了hect上一个新的“le”调控位点。通过“re”/“h”或“le”/“h”双位点结合，nedd4 e3可以保持部分激活状态；当“re”，“h”和“le”位点全部被占据时（即多锁调控），nedd4 e3处于完全自抑制状态。这种多层调节机制可以使nedd4 e3表现出不同的活性，从而更精确地调控细胞的各种生理进程。在这些调节位点处的翻译后修饰或激动剂的结合可以使这些e3处于部分或完全活性状态。然而，这些位点的病理性突变则会引起e3酶活性的错误调节从而导致许多疾病，如癌症。该研究为理解这些病理性突变提供了可能的分子机制。