研究人员揭示组织驻留与肿瘤浸润cd8 t细胞转录调控机制-pg电子游戏麻将胡了

2019年9月17日，梅奥诊所（mayo clinic）的孙杰团队在immunity 期刊上发表了题为“the transcription factor bhlhe40 programs mitochondrial regulation of resident cd8 t cell fitness and functionality”的论文，阐明了在转录因子bhlhe40调控下的一系列表观遗传修饰与代谢过程对于trm与til细胞发挥功能和免疫检查点阻断治疗响应性有重要作用，并根据这一机制，通过体外筛选获得了一组促进肿瘤浸润cd8 t细胞组织驻留功能从而有效抑制实体肿瘤生长的小分子化合物，有望对肿瘤免疫治疗起到有效促进。

首先通过对肿瘤病人临床样本以及小鼠cd8 t细胞分析，研究者发现相较于循环或免疫器官中的cd8 t细胞，trm与til细胞均高表达转录因子bhlhe40及其相关基因簇。对于bhlhe40缺失小鼠进行病毒感染以及肿瘤接种，研究者发现在流感病毒感染过程中，bhlhe40缺失并不影响效应性cd8 t细胞与脾脏记忆性cd8 t细胞的功能，却特异性地降低了肺中的trm细胞数量，从而使得bhlhe40缺失小鼠在二次流感感染中难以得到由trm细胞介导的有效保护。而在皮下接种肿瘤实验中， 作者发现bhlhe40缺失cd8 t细胞在肿瘤生长后期显示出了较差的抗肿瘤能力，从而难以有效抑制肿瘤生长。通过对于bhlhe40上游信号分析，作者发现pd-1-pd-l1信号通路显著抑制bhlhe40表达，并且bhlhe40缺失的荷瘤小鼠对于pd-l1抗体治疗并不响应，这也预示bhlhe40在til细胞中的表达水平有潜力成为免疫检查点阻断治疗效果的预测指标。

作者进一步对bhlhe40的作用机制进行了研究，通过rna-seq以及代谢组学分析， 作者发现bhlhe40作为转录因子，可以结合在一系列线粒体相关基因启动子上，从而调控线粒体氧化呼吸功能；bhlhe40缺失cd8 t细胞下调了包括三羧酸循环等线粒体代谢途径，从而使得代谢中间产物乙酰辅酶a (ace-coa) 产生受阻。ace-coa除作为代谢中间产物完成细胞能量代谢外，仍具有重要的的调控作用， 是表观遗传调控中组蛋白乙酰化修饰（基因转录活化的前提条件）的重要底物，因此bhlhe40缺失cd8 t细胞中细胞因子与效应分子基因转录均因此受到了影响，从而导致了trm与til细胞的功能损伤。为了弥补由于bhlhe40缺失引起的trm与til细胞功能损伤，作者通过体外实验筛选表观遗传调控化合物库，发现组蛋白去乙酰化酶（hdac）抑制剂tubastatin-a 与乙酸钠（组蛋白乙酰化另一重要底物）联合使用（ta/ac）可以有效促进bhlhe40缺失cd8 t细胞效应功能与组织驻留能力，并能够提升正常cd8 t细胞的这一系列能力。

该项研究表明非淋巴组织与肿瘤中驻留的cd8 t细胞通过上调转录因子bhlhe40的表达水平来维持自身的代谢与表观遗传修饰，从而有效响应再次感染以及肿瘤免疫检查点治疗；并且通过这一机制，为日后肿瘤免疫治疗效果预测以及药物筛选提供了新思路。